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Vom Codon UGA zum fertigen Selenoprotein
Anders als Eisen oder Zink bindet sich Selen nicht als lose gebundenes Ion an ein fertiges Protein. Es wird bereits während der Proteinsynthese als Teil einer Aminosäure in die Kette eingefügt. Dieser Umstand erklärt, warum der Selenstatus unmittelbar beeinflusst, wie viel von einem bestimmten Selenoprotein eine Zelle herstellen kann.
Das SECIS-Element als Leseanweisung
Ribosomen beenden die Übersetzung normalerweise, sobald sie auf das Codon UGA treffen. Bei Selenoprotein-Genen liegt im nicht übersetzten Endstück der Boten-RNA eine zur Schleife gefaltete Sequenz, das SECIS-Element. Ein daran bindendes Protein (SBP2) und ein spezieller Elongationsfaktor bringen eine Transfer-RNA heran, die Selenocystein trägt. Das Ribosom baut dann an der UGA-Position diesen Baustein ein und liest weiter.
Selenocystein selbst wird nicht frei aus der Nahrung übernommen. Die Zelle baut es direkt an seiner Transfer-RNA auf: Zunächst wird dort Serin angehängt, das anschließend in mehreren Schritten mithilfe von Selenophosphat umgewandelt wird.
Eine Rangfolge bei knapper Versorgung
Reicht das verfügbare Selen nicht für alle Selenoproteine, sinken ihre Mengen nicht gleichmäßig. Die Boten-RNA einiger Vertreter, etwa der Glutathion-Peroxidase 1, wird bei Mangel schneller abgebaut. Andere, darunter die Glutathion-Peroxidase 4, bleiben vergleichsweise lange erhalten. Forschende sprechen von einer Hierarchie der Selenoproteine.
| Protein | Ort in der Zelle | Beschriebene Aufgabe |
|---|---|---|
| Selenoprotein K (SELENOK) | Membran des endoplasmatischen Retikulums | Palmitoylierung des IP3-Rezeptors gemeinsam mit DHHC6; Kalziumfreisetzung |
| Glutathion-Peroxidase 4 (GPx4) | Zytosol, Mitochondrien, Membrannähe | Umsetzung von Lipidhydroperoxiden in Membranen; Überleben aktivierter T-Zellen im Tiermodell |
| Glutathion-Peroxidase 1 (GPx1) | Zytosol | Abbau von Wasserstoffperoxid, das Immunzellen auch als Signalstoff bilden |
| Thioredoxin-Reduktasen (TXNRD1, TXNRD2) | Zytosol bzw. Mitochondrien | Rückführung von Thioredoxin in seine reduzierte Form; Einfluss auf redoxabhängige Signalproteine |
| Selenoprotein P (SELENOP) | Blutplasma, von der Leber abgegeben | Verteilung von Selen an die Gewebe, einschließlich Zellen des Immunsystems |
Zusammengestellt nach Übersichtsarbeiten zur Selenoproteinbiologie, u. a. Labunskyy, Hatfield & Gladyshev, Physiological Reviews 94 (2014); Avery & Hoffmann, Nutrients 10 (2018).
Kalziumsignale und Selenoprotein K
Wenn ein T-Lymphozyt über seinen Rezeptor ein passendes Signal erhält, steigt die Kalziumkonzentration in seinem Inneren innerhalb von Sekunden an. Dieses Signal bestimmt mit, welche Gene die Zelle anschließend abliest. Ein wichtiger Schritt ist die Freisetzung von Kalzium aus dem endoplasmatischen Retikulum durch den IP3-Rezeptor.
Palmitoylierung des IP3-Rezeptors
Selenoprotein K besitzt selbst keine enzymatische Aktivität im klassischen Sinn. Es wirkt als Kofaktor des Enzyms DHHC6, das eine Palmitinsäurekette an den IP3-Rezeptor koppelt. Erst mit dieser Fettsäure sitzt der Rezeptor stabil in der Membran und bildet funktionsfähige Kanalkomplexe. Beschrieben wurde dieser Zusammenhang von Fredericks und Kollegen (PNAS, 2014).
Was Mausmodelle ohne Selenoprotein K zeigten
Verma und Kollegen (Journal of Immunology, 2011) untersuchten Mäuse, bei denen das Gen für Selenoprotein K ausgeschaltet war. T-Zellen, neutrophile Granulozyten und Makrophagen dieser Tiere zeigten nach Stimulation einen geringeren Kalziumeinstrom; T-Zellen vermehrten sich schwächer, neutrophile Granulozyten wanderten weniger gerichtet.
Solche Befunde stammen aus genetisch veränderten Tieren oder Zellkulturen. Sie beschreiben, wofür ein Selenoprotein grundsätzlich gebraucht wird, und lassen sich nicht als Aussage darüber lesen, was ein Lebensmittel oder Präparat beim Menschen auslöst.
Selen trägt zu einer normalen Funktion des Immunsystems bei.
Gemäß Verordnung (EU) Nr. 432/2012Membranlipide teilungsaktiver Lymphozyten
Eine aktivierte T-Zelle kann sich innerhalb weniger Tage vielfach teilen. Jede Tochterzelle braucht neue Membranen, und deren mehrfach ungesättigte Fettsäuren reagieren leicht mit Sauerstoff. Es entstehen Lipidhydroperoxide, die sich in der Membran ausbreiten können, wenn sie nicht umgesetzt werden.
Die Besonderheit der Glutathion-Peroxidase 4
Von den acht Glutathion-Peroxidasen des Menschen enthalten fünf Selenocystein. GPx4 ist unter ihnen die einzige, die Hydroperoxide direkt in komplexen Membranlipiden reduzieren kann, ohne dass diese zuvor aus der Membran herausgelöst werden. Als Elektronenspender dient Glutathion.
Ferroptose in T-Zellen ohne GPx4
Matsushita und Kollegen (Journal of Experimental Medicine, 2015) entfernten GPx4 gezielt aus T-Zellen von Mäusen. Die Zellen entwickelten sich zunächst, gingen aber nach ihrer Aktivierung zugrunde. Der Zelltod ließ sich dem eisenabhängigen Mechanismus der Ferroptose zuordnen. Eine Arbeit von Yao und Kollegen (Nature Immunology, 2021) beschrieb ein ähnliches Muster für follikuläre T-Helferzellen, eine Untergruppe, die in Lymphknoten mit B-Zellen zusammenarbeitet.
Thioredoxin-Reduktasen als zweites Selenoproteinsystem
Neben Glutathion nutzen Zellen das kleine Protein Thioredoxin, um Disulfidbrücken in anderen Proteinen wieder zu öffnen. Die Thioredoxin-Reduktasen, die Thioredoxin nach jedem Durchgang erneuern, tragen Selenocystein am Ende ihrer Kette. In Lymphozyten sind sie unter anderem für die Bereitstellung von Bausteinen der DNA-Synthese während der Zellteilung beschrieben.
Die Angabe und die Forschung auseinanderhalten
Die EU-Kommission hat für Selen im Zusammenhang mit dem Immunsystem genau eine Formulierung zugelassen: „Selen trägt zu einer normalen Funktion des Immunsystems bei.“ Gemäß Verordnung (EU) Nr. 432/2012.
Die Beschreibungen zu Selenoprotein K, GPx4 und den Thioredoxin-Reduktasen erläutern den biologischen Hintergrund dieser Formulierung. Sie erweitern die zugelassene Angabe nicht.
Selenoprotein P, Zufuhr und Referenzwert
Das Selen, das Immunzellen in Lymphknoten, Milz oder Knochenmark verbauen, erreicht sie in erster Linie über das Blutplasma. Die Leber nimmt aufgenommenes Selen auf, baut es in Selenoprotein P ein und gibt dieses Protein ab. Mit bis zu zehn Selenocystein-Resten pro Molekül ist es ungewöhnlich selenreich.
Aufnahme über Rezeptoren der Zielzellen
Zellen erkennen Selenoprotein P über Rezeptoren aus der Familie der Lipoprotein-Rezeptoren, beschrieben sind insbesondere ApoER2 (LRP8) und Megalin (LRP2). Nach der Aufnahme wird das Protein abgebaut, und das freigesetzte Selen steht für die eigene Selenoproteinsynthese der Zelle bereit. Die Konzentration von Selenoprotein P im Plasma gilt in der Forschung als ein Marker der Versorgung.
Referenzwerte und Obergrenze
Für die Nährwertkennzeichnung legt die Verordnung (EU) Nr. 1169/2011 einen Referenzwert von 55 Mikrogramm Selen pro Tag fest. Die EFSA hat 2014 für Erwachsene eine angemessene Zufuhr von 70 Mikrogramm pro Tag abgeleitet und 2023 eine tolerierbare Obergrenze von 255 Mikrogramm pro Tag für Erwachsene festgelegt. Zwischen Bedarf und Obergrenze liegt also nur etwa der Faktor drei bis vier.
| Speise | Mikrogramm in 100 g, grobe Spanne |
|---|---|
| Thunfisch, gegart | etwa 60–110 |
| Hühnerei | etwa 25–35 |
| Linsen, getrocknet | stark bodenabhängig, oft unter 10 |
| Paranuss | sehr schwankend, von unter 100 bis weit über 1000 |
Die Werte schwanken je nach Herkunft, weil Pflanzen Selen aus dem Boden aufnehmen. Einzelne Paranüsse können deshalb bereits einen großen Teil der Obergrenze enthalten.
Missverständnisse rund um die Angabe
Ist bei Selen viel auch gut?
Nein. Die Formulierung bezieht sich auf das normale Funktionieren bei ausreichender Versorgung. Oberhalb des Bedarfs lässt sich daraus kein zusätzlicher Effekt ableiten, und wegen der nahe liegenden Obergrenze ist bei Selen eine hohe Zufuhr ausdrücklich nicht wünschenswert.
Warum fehlt Selenocystein in vielen Tabellen der zwanzig Aminosäuren?
Die klassische Liste umfasst die Aminosäuren, für die der genetische Code ein eigenes, eindeutiges Codon vorsieht. Selenocystein nutzt ein umgedeutetes Stoppcodon und wird nur mit Hilfe des SECIS-Elements eingebaut. Deshalb wird es in der Biochemie meist gesondert als einundzwanzigste proteinogene Aminosäure geführt.
Lassen sich die Tierversuche direkt auf den Menschen übertragen?
Die beschriebenen Mausmodelle arbeiten mit vollständig ausgeschalteten Genen. Ein solcher Zustand kommt bei einer gewöhnlichen Ernährung nicht vor. Die Studien sind wertvoll, um zu verstehen, was ein Protein in der Zelle tut, aber sie beantworten nicht, wie sich eine bestimmte Zufuhr beim Menschen auswirkt.
Wer sollte vor einer Einnahme von Selenpräparaten Rücksprache halten?
Grundsätzlich alle, die bereits ein Präparat mit Selen nutzen, Medikamente einnehmen, schwanger sind, stillen oder eine Vorerkrankung haben. Das Basiswissen erklärt Zusammenhänge, eine persönliche Einschätzung durch Ärztin, Arzt oder Apotheke kann es nicht übernehmen.